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Publicación enviada por Dra. Gisela Benitez Alcantara
y Otros Autores
Resumen: Los resultados mas recientes en el uso de anticuerpos
en el diagnostico y tratamiento del cáncer tales
como el Rituximab y el Trastuzumab han creado un gran interés
la terapéutica basada en anticuerpos para neoplasias
malignas hematopoyéticas y tumores sólidos.
Dada la baja toxicidad de los anticuerpos que tienen como
diana células tumorales con un limitado impacto en
las moléculas de los órganos no malignizados,
la potencial eficacia por la conjugación a radioisótopos
y a otras toxinas celulares, la posibilidad de caracterizar
las células y moléculas dianas a través
del diagnostico de laboratorio clínico para incrementar
el efecto clínico de la droga; se han desarrollado
y se desarrollaran anticuerpos con un papel fundamental
en el tratamiento del cáncer en combinación
con otras estrategias terapéuticas. Además
las estrategias de conjugación permiten introducir
nuevos productos radiomarcados y unidos a toxinas.
ESTRUCTURA
DE LOS ANTICUERPOS
Los anticuerpos monoclonales terapéuticos son típicamente
de la clase inmunoglobulina G (IgG) la cual contiene dos
cadenas pesadas y dos cadenas ligeras (Figura 1). Las cadenas
pesadas forman una estructura en Y con dos cadenas ligeras
paralelas a la porción abierta de las cadenas pesadas.
La asociación de las cadenas pesadas y las ligeras
forman el sitio de unión al antígeno con regiones
de reconocimiento primario al antígeno conocidas
como regiones determinantes de la complementariedad (CDR).
Los primeros intentos de usar anticuerpos monoclonales (AcM)
de ratón para el tratamiento del cáncer humano
no fueron muy alentadores debido a una serie de factores
tales como :
1. La selección de la molécula diana:
se identificaron antígenos que no eran de importancia
para supervivencia y progresión de la célula
cancerosa.
2. Baja potencia de los anticuerpos de ratón como
drogas anticancerosas.
3. Pobre penetración a las células tumorales
de los anticuerpos
4. Limitada tecnología para producir conjugados con
radioisótopos y toxinas.
5. Desarrollo por parte de los pacientes de Anticuerpos
humanos antiratón (HAMA) lo que no permitía
el uso de esquemas de dosis múltiples.
ANTICUERPOS
QUIMERICOS , HUMANIZADOS Y DESINMUNIZADOS
El próximo avance en anticuerpos terapéuticos
comenzó al principio de los 80 cuando la tecnología
de ADN recombinante se aplicó a anticuerpos diseñados
para reducir la antigenicidad de los anticuerpos monoclonales
de ratón y derivados de roedores.
De esta forma la antigenicidad podría ser reducida
permitiendo así múltiples dosis., la afinidad
podría ser mantenida, la vida media de la dosis inyectada
pondría optimizarse y podría tenerse acceso
a la función del efector inmunológico del
hospedero. Los Anticuerpos Quiméricos fueron desarrollados
combinando los dominios constantes de la molécula
de IgG humana con las regiones variables murinas por fusión
transgénica de los genes de inmunoglobulinas; los
anticuerpos monoclonales quiméricos fueron producidos
de hibridomas manipulados por ingeniería genética
y células de ovario de hámster chino (CHO)
. El uso de anticuerpos quiméricos sustancialmente
reduce el desarrollo de la respuesta HAMA pero no la elimina
Aunque varios anticuerpos quiméricos han sido aprobados
por las regulaciones, algunas dianas requieren anticuerpos
totalmente humanizados para aplicar las dosis apropiadas.
Los Anticuerpos Parcialmente Humanizados fueron desarrollados
copiando por la tecnología del ADN recombinante los
6 CDR de las cadenas pesadas y ligeras y un limitado numero
de aminoácidos estructurales de un anticuerpo monoclonal
murino a una IgG humana . Aunque este proceso posteriormente
redujo o elimino la respuesta HAMA, en muchos casos, procedimientos
de diseño de anticuerpos se necesitaron para reestablecer
la especificidad y la afinidad requerida del anticuerpo
murino original .
Un Segundo intento para reducir la inmunogenicidad de los
anticuerpos monoclonales ha sido el reemplazo de los epítopes
inmunogénicos en los epítopes variables murinos
con secuencias de aminoácidos benignas, resultando
en un dominio variable deinmunizado. Los dominios variables
deinmunizados son unidos genéticamente a los dominios
constantes formando un anticuerpo deinmunizado. Además,
se desarrollaron los Anticuerpos Primatizados que son el
resultado de una estructura quimérica de humano y
mono, como una copia casi exacta del anticuerpo humano,
obteniéndose una reducida inmunogenicidad y disponibilidad
de usar dosis repetidas y una terapia a largo plazo . Finalmente,
se han desarrollado Anticuerpos Totalmente Humanizados utilizando
fuentes murinas y técnicas transgénicas.
EFICACIA Y EFECTOS TOXICOS
Por el uso diseños de anticuerpos modernos y las
tecnologías de deinmunización, científicos
y clínicos han logrado incrementar la eficacia y
reducir los efectos tóxicos de los anticuerpos anti-cáncer
. El sistema de diseño de anticuerpos en bacteriófagos
ha facilitado el desarrollo de anticuerpos de alta afinidad
incrementando el rango de unión al antígeno
y reduciendo el rango de disociación correspondiente
. En las técnicas de diseño de anticuerpos
en bacteriófagos, los genes que codifican para las
regiones variables de moléculas de anticuerpos aisladas
de células B humanas normales son incorporados por
ingeniería genética en el ADN del bacteriófago.
Las partículas de fago que codifican especialmente
para fragmentos específicos de anticuerpos a través
de la bacteria infectada. A través de la cromatografía
de afinidad, las partículas de fago son recobradas
de una columna y clonadas para producir fragmentos de anticuerpos.
Este método ha sido usado ampliamente para incrementar
la producción de anticuerpos y para incrementar el
número de dianas antigénicas tumorales recientemente
descubiertas por técnicas genomitas modernas y técnicas
proteomicas.
El incremento de la unión al antígeno es logrado
con los anticuerpos bivalentes con múltiples sitios
de unión, una característica conocida como
avidez. El diseño moderno de anticuerpos ha logrado
crear pequeños anticuerpos que pueden penetrar a
los sitios cancerosos pero deben mantener su avidez y su
afinidad. Gran variedad de investigaciones se han desarrollado
para incrementar la eficacia del anticuerpo . Ensayos clínicos
recientes combinan los anticuerpos anti-cáncer con
drogas citotóxicas convencionales lo cual ha tenido
resultados prometedores . La aplicación de la conjugación
de radioisótopos, pequeñas moléculas
de drogas citotóxicas y toxinas ha tenido resultados
prometedores en los ensayos clínicos y ha conllevado
a la aprobación de varias de ellas . Los anticuerpos
además han sido diseñados para incrementar
las funciones efectoras de la citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos. Otra causa de efectos tóxicos de
los anticuerpos conjugados ha sido las limitaciones de la
tecnología de conjugación que puede restringir
la relación toxina/anticuerpo . Métodos de
diseño para evitar los efectos tóxicos de
anticuerpos conjugados incluyen el uso de pequeñas
moléculas liposomales con anticuerpos conjugados
con drogas y anticuerpos conjugados con drogas en formatos
de nanopartículas, para incrementar la fuerzas de
unión, lo cual permitirá la liberación
controlada del agente citotóxico. Otra técnica
usada es la activación pro-droga sitio-selectiva
para evitar los efectos tóxicos en los tejidos aledaños
que consiste en conjugar el anticuerpo a una enzima que
activara la pro-droga no tóxica una vez que el anticuerpo
halla reconocido la diana convertirá la pro-droga
en un agente citotóxico.
Gran variedad de factores pueden reducir la eficacia del
anticuerpo . Estos factores son:
1. Limitada penetración del anticuerpo en
tumores sólidos grandes o en regiones vitales tales
como el cerebro.
2. Reducida extravasación de anticuerpos en los sitios
dianas provocado la disminución de la permeabilidad
vascular.
3. La reactividad cruzada y la unión no especifica
del anticuerpo a tejidos normales, reduciendo el efecto
de marcaje específico.
4. Respuesta tumoral heterogénea provocando zonas
no tratadas.
5. Incremento del metabolismo de los anticuerpos inyectados
que reduce los efectos terapéuticos.
6. La rápida formación de HAMA y de anticuerpos
humanos antihumanos (red anti-idiotípica), inactivando
los anticuerpos terapéuticos.
Los efectos tóxicos han sido el principal obstáculo
en el desarrollo de los anticuerpos terapéuticos
para el cáncer . La actividad cruzada con los tejidos
sanos puede causar efectos indeseables importantes por los
anticuerpos no conjugados, que pueden ser incrementados
cuando los anticuerpos son conjugados con toxinas y radioisótopos.
Las complicaciones mediadas por el sistema inmune incluyen
la disnea por los efectos tóxicos en el pulmón,
en ocasiones complicaciones en el sistema nervioso central
y periférico y la disminución de la función
renal y hepática. Ocasionalmente encontramos efectos
tóxicos inesperados como, efectos cardiotóxicos
asociados a HER-2/neu diana del anticuerpo de Trastuzumab
(Herceptin) . La radioinmunoterapia con anticuerpos conjugados
con isótopos puede causar depresión de la
medula ósea.
ANTICUERPOS
NO CONJUGADOS
Los anticuerpos no conjugados son una variedad de moléculas,
estos actúan por diferentes mecanismos para explicar
los beneficios terapéuticos de estas drogas; como
son el aumento de de la función efectora inmunológica
y la inactivación directa de la vía de acción
de la molécula diana, como puede verse en los anticuerpos
dirigidos a los receptores de superficie como el HER-1 (receptor
del factor de crecimiento epidérmico) y HER-2 . Los
receptores de superficie marcados pueden reducir la señalización
intracelular, provocando la disminución del crecimiento
celular y el incremento de la apoptosis.
ANTICUERPOS
CONJUGADOS TERAPEUTICOS
De de los 7 anticuerpos anti-cáncer en el mercado,
uno (Ibritumomab Tiuxetan, Zevalin) se encuentra conjugado
con a un radioisótopo (Itrio 90 [90Y]) y otro (Gemtuzumab
Ozogamicin, Mylotarg) se encuentra conjugado con una toxina
natural. Los procedimientos de conjugación han sido
diseñados para incrementar la eficacia de la terapia
con anticuerpos y se han utilizado una gran variedad de
métodos para acoplar el isótopo, la toxina
o el agente citotóxico al anticuerpo . Las pequeñas
moléculas citotóxicas conjugadas han sido
estudiadas ampliamente pero, el entusiasmo por este enfoque
se ha limitado por su relativamente baja potencia . Toxinas
potentes derivadas de hongos han generado grandes sucesos
como el anticuerpo anti-CD33 conjugado con Caliquemicina
(Gemtuzumab Ozogamicin, Mylotarg) aprobado para el tratamiento
de la leucemia Mielógena aguda y otros como los conjugados
con la toxina Maytansinoide (DM-1) en fase preclínica
y de ensayos clínicos. El interés en la inmunoradioterapia
se incremento sustancialmente en el año 2001 con
la aprobación por la FDA de un anticuerpo anti-CD20
conjugado con 90Y (Ibritumomab Tiuxetan). Gran variedad
de isótopos están bajo investigación
además del itrio 90 como potencial conjugado para
los anticuerpos anti-cáncer . En la radioinmunoterapia
apareció el efecto transeúnte, por ejemplo,
si la expresión del antígeno es heterogénea,
una extensiva muerte de células tumorales ocurrirá,
aun en células que no lo expresen, pero además
se pueden provocar efectos tóxicos sustanciales en
células vecinas de tejidos no neoplásicos
vitales, tales como la medula ósea y el hígado.
VALIDACION
DE LA DIANA
La diana cancerosa ideal puede ser definida como una macromolécula
(1) crucial en el fenotipo maligno y no expresada en órganos
y tejidos vitales, (2) que pueda ser medida reproduciblemente
en muestras obtenidas en la clínica, (3) con una
correlación definida con el comportamiento clínico
y (4) en la que su interrupción, interferencia o
inhibición provoque una respuesta clínica
en una sustancial proporción de los pacientes cuyos
tumores expresen la diana y una mínima o ausente
respuesta en pacientes cuyos tumores no expresen la diana.
Para los anticuerpos terapéuticos un criterio de
adicional importancia incluye el uso de marcadores de superficie
tumoral que al reaccionar con el anticuerpo terapéutico
conjugado o no conjugado se internalice el complejo antígeno-anticuerpo
por pinocitosis reversa facilitando la muerte celular.
Anticuerpos Terapéuticos para Neoplasias
Malignas Hematológicas
El uso clínico mas temprano y satisfactorio de los
anticuerpos en la oncología ha sido para el tratamiento
de neoplasias malignas hematológicas . Tomando ventaja
del desarrollo de la tecnología recombinante, que
generó anticuerpos monoclonales más específicos
y de alta afinidad con la reducción de la inmunogenicidad
después de la humanización y la deinmunizacion,
los anticuerpos terapéuticos se han convertido en
un arma importante en el tratamiento de leucemias y linfomas
.
Rituximab (Rituxan): Aprobado en 1997, el Rituximab posiblemente
es la droga anti-cáncer con mayor éxito desde
su introducción. Las ventas del mismo excedieron
los 700 millones de dólares en los Estados Unidos
en el año 2001 . Utiliza como diana al receptor de
superficie CD20 común para muchos subtipos de Linfomas
no Hodgkin (NHL) y es un anticuerpo monoclonal quimérico
IgG1 que induce apoptosis, citotoxicidad celular dependiente
de anticuerpos y citotoxicidad mediada por el complemento
. Originalmente se comenzó a utilizar en NHL agresivo
recurrente o refractario en combinación con la quimioterapia
estándar (Ciclofosfamida, Doxouribicin, Vincristina
y Prednisona) lográndose altos rangos de supervivencia
comparados con pacientes que solo recibían agentes
citotóxicos . En los 5 años después
de su aprobación, numerosos estudios clínicos
se realizaron que fueron diseñados para expandir
su uso en los NHL. En estos estudios se investigo el uso
en linfomas pobremente diferenciados y en leucemias linfoides,
en combinación con otros anticuerpos anti-cáncer
y con agentes citotóxicos, terapia génica
anti-quimioresistente y modificadores de la respuesta biológica
.
Ibritumomab Tiuxetan: Consiste en la versión murina
del anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20, Rituximab,
que ha sido conjugado a un quelante metálico, MD-ácido
dietilenetriamino penta-acético (DTPA), permitiendo
la unión estable al Indio 111 cuando es usado como
radionúcleo en el diagnostico imagenológico
tumoral y al Itrio 90 cuando es usado como agente citotóxico
. A principios del año 2002 se convirtió en
el primer anticuerpo radioconjugado terapéutico para
el cáncer aprobado por la FDA. El isótopo
Itrio 90 es un emisor beta , el anticuerpo es dosificado
sobre la base del peso corporal del paciente y el conteo
de plaquetas y fue aprobado sobre con las mismas indicaciones
que el Rituximab . Los efectos tóxicos son fundamentalmente
hematológicos pero transitorios e irreversibles .
En el ensayo de fase 3 al azar se comparó con Rituximab
en pacientes con NHL relajado o folicular transformado,
la respuesta fue del 80% en el Ibritumomab comparado con
un 56 % en el Rituximab (p = 0.002), con completa remisión
de un 30% y un 16% respectivamente (p = 0.04) . Desde su
aprobación por la FDA, numerosos pacientes han recibido
Ibritumomab después que su enfermedad se hizo refractaria
al Rituximab y han tenido una respuesta significativa .
Los oncólogos prefieren utilizar el Ibritumomab en
neoplasias malignas linfoides de células B CD20+
.
Gemtuzumab Ozogamicin: Fue aprobado por la FDA en el año
2000 siendo el primer anticuerpo terapéutico conjugado
con toxina de planta . Su diana es el CD33, un marcador
de superficie expresado en el 90% de las leucemias mieloides
blásticas pero ausente en las células pluripotenciales,
y esta conjugado a la Caliqueamicina, un potente antibiótico
citotóxico que inhibe la síntesis del ADN
e induce la apoptosis . En estudios de fase 2 combinados
de 142 pacientes con leucemia mieloide aguda CD33+ la monoterapia
con este anticuerpo se asocio con un 30% de respuesta. En
otros estudios, la remisión en general fue del 28%
y la completa remisión del 13% de los casos, la remisión
con incompleta recuperación de las plaquetas en 15%
y una media de supervivencia de 14.5 meses para los pacientes
que tuvieron una completa remisión . Los principales
efectos colaterales típicos de la quimioterapia citotóxica
convencional que incluyen la mielosupresión, los
efectos hepatotóxicos y las infecciones son comparablemente
bajos en los pacientes tratados con Gemtuzumab . En pacientes
con conteos de leucocitos mayores de 30 000/µL (30
x 109/L) el tratamiento se asocio con la lisis tumoral y
síndrome del distress respiratorio del adulto . La
actual indicación para el uso de este anticuerpo
es pacientes mayores de 60 años con leucemia Mielógena
aguda (AML), con la recomendación de que antes de
iniciar la terapia el conteo de blastos de leucemia este
por debajo de 30 000/µL .
Alemtuzumab (Campath): Es un anticuerpo monoclonal humanizado,
aprobado a mediados del 2001 para el tratamiento de la leucemia
linfocítica crónica de células B (CLL)
en pacientes que han sido tratados con agentes alquilantes
y en aquellos en que la terapia con Fludarabina falló
[37,38]. La diana es el CDw52, una pequeña glicoproteína
de membrana expresada altamente en linfocitos T y B normales
y en una gran proporción en neoplasias malignas de
células linfoides [34]. Este anticuerpo causa citotoxicidad
celular mediada por el complemento, por anticuerpos y células
. En pacientes con CLL de células B nunca tratados
se observo una respuesta del 90% con una media de duración
de la respuesta de 9 a 12 meses, mientras que en pacientes
previamente tratados la respuesta fue en el orden del 40%
con un rango de 2-4% de completa remisión . Estudios
clínicos han mostrado además que este anticuerpo
es activo para la leucemia pro-linfocítica de células
T y NHL y puede inhibir el rechazo del hospedero después
de un transplante de medula ósea . Los efectos colaterales
incluyen fiebre, rigidez, nauseas, vómitos e hipotensión,
se cree que sea el resultado de la liberación del
factor de necrosis tumoral alfa (TGF-a) y la interlequina
6 (IL-6) . Estas complicaciones fueron menos severas con
la subsiguiente administración de corticoesteroides
y prevenidas con el uso de acetaminofeno y antihistamínicos.
La inmunosupresión resultante de la depleción
de los linfocitos B y T normales fue frecuente provocando
un elevado riesgo a las infecciones oportunistas .
Daclizumab (Zenapax): Anticuerpo monoclonal que tiene como
diana al receptor de Interleuquina 2 (IL-2). Es usado primariamente
en la prevención y tratamiento de del rechazo a los
órganos transplantados, pero además ha sido
usado en una amplia variedad de condiciones inflamatorias
crónicas; como la soriasis, la esclerosis múltiple,
la colitis ulcerativa, el asma, la diabetes mellitus tipo
1 y la uveítis; y en una gran variedad de leucemias
. El receptor de IL-2 es expresado en la leucemia de las
células T adultas y en la leucemia de células
peludas y los estudios indican que esta diana puede ser
inactivada por el tratamiento con Daclizumab [40]. Estudios
clínicos en NHL y leucemias linfoides combinando
este anticuerpo con quimioterapia y otros anticuerpos no
han sido diseñados.
Anticuerpos Diseñados para Neoplasias Hematológicas
Malignas en Ensayos Clínicos Avanzados.
Epratuzumab (LymphoCide). Anticuerpo monoclonal quimérico
que se une al antígeno CD22 en fase 3 de ensayos
clínicos para el tratamiento del NHL. Este nuevo
agente terapéutico además esta siendo evaluado
para la combinación terapéutica del linfoma
.
Lintuzumab (Zamyl). Anticuerpo humanizado que tiene como
diana el receptor CD33 en blastocitos mieloides y se encuentra
en fase 3 de ensayos clínicos para el tratamiento
de la AML y los síndromes mielodisplásicos
.
Iodo 131 Tositumomab (Bexxar). Anticuerpo monoclonal murino
radiomarcado con Iodo 131 anti-CD20 en fase 3 de ensayos
clínicos para el tratamiento del NHL . El tratamiento
con este anticuerpo conjugado ha producido altos niveles
de respuesta y remisiones completas en pacientes que han
recibido tratamiento previo con quimioterapia o Rituximab.
Las complicaciones relacionadas con el tratamiento incluyen
la mielosupresión, la leucemia secundaria aguda,
la mielodisplasia y el hipotiroidismo . La aprobación
por la FDA esta pendiente de ensayos relacionados con la
larga vida media del isótopo Iodo 131 .
Anticuerpos Diseñados para Neoplasias Malignas
Hematológicas en Ensayos Clínicos en Tempranos
Estadios.
Un número sustancial de anticuerpos monoclonales
para el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas
se encuentran en estadios tempranos de los ensayos clínicos
. Las dianas más populares para las leucemias y linfomas
incluyen los antígenos CD20, CD22, CD33, HLA-DR y
la ferritina.
Anticuerpos Terapéuticos para Tumores Sólidos
El interés en el desarrollo de anticuerpos terapéuticos
para tumores sólidos de muchas organizaciones comerciales
y universidades ha sido influenciado sustancialmente por
los avances tecnológicos en la ingeniería
de anticuerpos y la aprobación del Trastuzumab, el
único anticuerpo terapéutico aprobado por
la FDA para el tratamiento de tumores sólidos (el
Edrecolomab se aprobó en Alemania no así en
los Estados Unidos).
Trastuzumab. El receptor de factor de crecimiento HER-2/neu
es un miembro de la familia de receptores con actividad
tirosina quinasa que incluye al receptor del factor de crecimiento
epidérmico. En 1987, Salmón y colaboradores
describieron la asociación de una amplificación
del gen HER/neu en el carcinoma de mama. Durante los próximos
12 años, mas de 100 estudios involucrando mas de
16 000 pacientes confirmaron el significado del pronostico
adverso de la amplificación del gen HER/neu y la
sobrespresión de la proteína p183HER-2 . A
través del uso de la tecnología recombinante
fue desarrollado por Genentech un monoclonal murino de la
clase IgG1 humanizado, Trastuzumab, y utilizado especialmente
en pacientes con cáncer de mama avanzado con sobrespresión
de la proteína p183HER-2 . En un ensayo clínico
con estudio inmunohistoquímico se utilizo asociado
a la quimioterapia (Antraciclina y Ciclofosfamida o Paclitacel)
se observo una baja mortalidad al año (22% vs 33%;
p=0.008), alta supervivencia (media 25.1 vs 20.3 meses;
p=0.01) y un 20% de riesgo de muerte [48]. Este medicamento
ha sido combinado con múltiples drogas citotóxicas,
creando nuevas estrategias para el tratamiento del cáncer
de mama metastásico [49]. La disfunción cardiaca
clase III y IV se ha observado en el 27% del grupo tratado
con Antraciclina, Ciclofosfamida y Trastuzumab comprados
con grupos tratados solo con Antraciclina y Ciclofosfamida
. Los efectos cardiotóxicos han sido un factor limitante
en su uso desde que fue aprobado por la FDA en 1998 .
Anticuerpos Seleccionados para Tumores Sólidos en
Fases Tardías de Ensayos Clínicos
Durante los 4 años después de la aprobación
del Trastuzumab no fueron aprobados otros anticuerpos para
el tratamiento de tumores sólidos. Sin embargo, se
han logrado progresos sustanciales en este campo y un grupo
de productos muestran resultados alentadores.
Cetuximab (Erbitux). El receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR) producto del gen HER-1 es la Diana
de una gran variedad de drogas y del anticuerpo Cetuximab,
que se encuentra en la fase final de ensayos clínicos
[60]. Es un anticuerpo monoclonal quimérico que se
una al EGFR con alta afinidad bloqueando la unión
del factor de crecimiento, la activación del receptor
los eventos que siguen a la transducción de señales
que provocan la proliferación celular. El anticuerpo
incrementa los efectos antitumorales de la quimioterapia
y la radioterapia en modelos preclínicos por inhibición
de la proliferación celular, la angiogénesis
y la metástasis promoviendo la apoptosis . El medicamento
ha sido evaluado solo y en combinación con la radioterapia
y varios agentes quimioterapéuticos citotóxicos
en pacientes con cáncer de mama, cabeza, cuello y
colorectal .
Bevacizumab (Avastin). Anticuerpo monoclonal murino humanizado
que reconoce como diana al factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) y que se encuentra en fase 3 de ensayos
clínicos cáncer colorectal y de mama. El VEGF
regula la proliferación y la permeabilidad vascular
y funciona como un factor anti-apoptótico en los
vasos de neoformación. Los pacientes tratados solo
con este anticuerpo han tenido respuestas y los que se han
combinado con la quimioterapia convencional han tenido grandes
respuestas La evaluación en carcinoma de células
renales metastásicas ha enriquecido el punto final
de su preespecificada eficacia antes de lo esperado. En
combinación con el quimioterapéutico Capecitabine
recibió la rápida aprobación de la
FDA para el tratamiento del cáncer de mama metastásico
y ha sido combinado con Trastuzumab en una doble estrategia
terapéutica con anticuerpos para el cáncer
de mama con sobrespresión de HER-2/neu [68]. Los
últimos ensayos clínicos han mostrado su eficacia
en cáncer colorectal avanzado combinándolo
con el 5 Fluoracilo .
Edrecolomab. Anticuerpo monoclonal murino IgG2A que tiene
como diana la molécula de adhesión de células
epiteliales asociada a tumores humanos (17-A1). Ha sido
aprobado en Alemania desde 1995 pero hasta la fecha no ha
sido aprobada por la FDA. En estudios en pacientes con cáncer
colorectal incremento la supervivencia en un 32% comparado
con los no tratados [70]. Sus efectos están mediados
por la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
la histolisis mediada por el complemento y la inducción
de una red anti-idiotípica . El tratamiento secuencial
con cáncer de mama metastásico después
de la quimioterapia adyuvante reduce la diseminación
de las células tumorales en la médula ósea
y elimina las micrometástasis positivas a moléculas
de adhesión epiteliales .
CeaVac. Anticuerpo anti-idiotípico utilizado en el
cáncer colorectal el cual esta diseñado para
estimular el sistema inmune para crear anticuerpos especializados
que mimeticen antígenos específicos encontrados
en la superficie de las células cancerosas y que
actúan como un disparador para que el sistema inmune
reconozca y destruya las células cancerigenas dianas.
En ensayos clínicos demostró ser único
anticuerpo que rompe la tolerancia inmunológica al
antígeno carcinoembrionario (CEA) en pacientes con
cáncer y genera altos niveles de anticuerpos y células
T cooperadoras para el CEA .
MDX-210. Anticuerpo biespecífico que se une simultáneamente
a los receptores Fc para la IgG tipo I (FcgR I) y al producto
proteico del oncogen HER-2/neu; esta diseñado para
dirigir las células con FcgR I, como los monolitos
y macrófagos, a fagocitar o matar las células
tumorales que expresen HER-2/neu [76]. Es inmunológicamente
activo en dosis toleradas y utilizado en cáncer de
ovario que sobrespresa HER-2/neu así como cáncer
renal, de mama, colorectal y prostático .
Anticuerpos Seleccionados para Tumores Sólidos en
Estadios Tempranos de Ensayos Clínicos
Mas de 70 anticuerpos monoclonales conjugados y no conjugados
se encuentran en estadios tempranos de ensayos clínicos
para en tratamiento de tumores sólidos .
huJ591 (Anti-PSMAEXT). El antígeno de membrana prostático
(PSMA) es una glicoproteína anclada ala membrana
altamente restringido a células epiteliales prostáticas
normales. Su expresión se incrementa dramáticamente
en cáncer prostático primario y metastásico
. huJ591 es un anticuerpo monoclonal humanizado específico
para el dominio extracelular del PSMA y el mismo puede ser
utilizado conjugado con Itrio 90 o con toxinas obteniéndose
resultados prometedores en el diagnostico y en la terapéutica
del carcinoma prostático .
G-250. Anticuerpo monoclonal quimérico que tiene
como diana el antígeno G250, una proteína
transmembránica expresada en células de carcinoma
renal .
TriGem. Anticuerpo anti-idiotípico que mimifica al
disialogangliósido GD2. Este anticuerpo esta siendo
utilizado en el tratamiento del melanoma maligno metastásico
.
Otros Agentes. Un número importante de compañías
farmacéuticas, firmas biotecnológicas y universidades
están desarrollando anticuerpos monoclonales para
el tratamiento de tumores sólidos (. Gran variedad
de antígenos de superficie epitelial, incluyendo
a HER-2/neu, MUC1, TAG 72, CEA, CA-125, tenascin y otros
se han convertido en las dianas preferidas de estas organizaciones
[4].Para algunos grupos los anticuerpos que atacan la angiogénesis
tumoral son los favoritos, mientras que otros prefieren
el desarrollo de anticuerpos para el EGFR tales como EMD
72 000y ABX-EGF . Sb408075 es un inmunoconjugado compuesto
por el inhibidor de microtúbulo DM-1 unido al anticuerpo
monoclonal C242 dirigido contra CanAg, un antígeno
encontrado en el epitelio tumoral [88]. BB-10901 es un inmunoconjugado
compuesto por el inhibidor de microtúbulo unido al
anticuerpo monoclonal huN901 contra el CD56 encontrado en
el cáncer del pulmón de células pequeñas
y otros tumores neuroendocrinos .
POTENCIAL FUTURO
Los patólogos y los laboratoristas clínicos
tienen el papel principal en la selección de los
pacientes para recibir tratamiento . Para las neoplasia
malignas hematológicas el diagnostico molecular y
la Citometría de flujo permiten clasificar y fenotipar
los pacientes correctamente . Como Los nuevos anticuerpos
para los linfomas y leucemias deben ser desarrollados contra
dianas especificas como las translocaciones cromosómicas
deben ser desarrollados ensayos que incluyan el uso de la
citogenética o el FISH como técnicas de detección.
La emergente hibridización in situ cromogénica
debe ser evaluada con vistas a conocer si puede ser usada
para detectar pequeñas translocaciones además
de las amplificaciones tales como HER-2/neu.
Para los tumores sólidos los anticuerpos en desarrollo
pueden requerir un incremento de esfuerzos de patólogos
y laboratoristas en la selección de pacientes y el
monitoreo de sus respuestas al tratamiento. El anticuerpo
Cetuximab debe ser aprobado por la FDA pero necesita de
un análisis cuantitativo inmunohistoquímico
para la detección de la expresión del EGFR
que guíe su uso clínico . Es interesante que
una estrategia de detección de expresión génica
no fuera satisfactoria para el EGFR debido a que a diferencia
del HER-2/neu la sobrespresion de la proteína EGFR
frecuentemente ocurre en ausencia de amplificación
génica . De forma similar los inhibidores de la angiogénesis
aun no tienen claro la medición de los VEGFR por
análisis inmunohistoquímico o determinaciones
de densidad en microvasos y esto mejoraría los niveles
de eficacia del anticuerpo en el ensayo clínico .
Finalmente se desconoce si son necesarios estudios mas detallados
a nivel molecular en los primeros ensayos de desarrollo
del anticuerpo el mejoramiento del reconocimiento de la
diana por secuenciamiento de los sitios de unión
y la obtención de un mejor ensayo de farmacodinámica
para ajustar las dosis en los primeros ensayos clínicos
tales como la medición inmunohistoquímica
.
Conclusiones
Con el desarrollo de los anticuerpos anti-cáncer
y sus resultados en la clínica un gran número
de importantes preguntas concierne el futuro de estas estrategias
terapéuticas:
(1) ¿Pueden la tecnología de ingeniería
de anticuerpos avanzar mejorando la farmacodinámica
e incrementando la afinidad a las dianas y la internalización
antígeno-anticuerpo?
(2)
¿Pueden las estrategias de humanización y
deinmunización ser aceleradas y mejorar la limitada
respuesta de anticuerpos antihumanos en los pacientes tratados?
(3)
¿Serán aceptados los anticuerpos radiomarcados
en la clínica dadas las inconveniencias asociadas
a con su administración y con los requerimientos
de la medicina nuclear?
(4)
¿Mejoraran las toxinas de plantas y de hongos, tales
como la Caliqueamicina y el Maytansinoide, la eficacia del
anticuerpo generando mejores resultados en la terapia del
cáncer?
(5)
¿Las combinaciones futuras de múltiples anticuerpos
y moléculas pequeñas serán capaces
de producir remisiones de neoplasias hematológicas
malignas y tumores sólidos agresivos?
(6)
¿Pueden las actuales agencias reguladoras internacionales
responder al gran número de anticuerpos anti-cáncer
en desarrollo y facilitar su evaluación, especialmente
cuando están combinados con otros agentes?
Durante
los próximos siete años las respuestas a estas
preguntas serán conocidas y en un futuro esta prometedora
forma de terapia dirigida para el cáncer será
decisiva.
Procedimiento
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